2002 年，保羅安德森改編恐怖遊戲的電影《惡靈古堡》在票房打了漂亮的一仗，之後乘勝追擊的五部續集，讓《惡靈古堡》成為目前被改編電影最多次，周邊效益也最成功的遊戲。即使安德森以原創劇情為主，遊戲元素為輔的改編方式招致不少罵聲，電影版《惡靈古堡》的確走出一條獨立於原作的嶄新路線，不但對其他形式的改編（例如即將推出的真人影集）產生影響，更讓蜜拉喬娃維琪飾演的原創主角艾莉絲擁有不下於遊戲角色的知名度。巧合的是，四代之後的遊戲版，也開始貼近電影版的動作冒險風格，成了相映成趣的對照組。
安德森不是首位想把《惡靈古堡》真人化的創作者。由真人演出的第一代遊戲片頭，其實早已透露遊戲公司卡普空對電影界招手的味道。遊戲不但脫胎換骨自黑澤清的恐怖片《甜蜜之家》，劇本也匯集了科幻恐怖片的各種元素，包括生化怪物、孤軍奮戰的特警隊、企業陰謀，還有《活死人之夜》裡步履蹣跚、感染力強，必須破壞腦部才能徹底消滅的活屍。
正因如此，當卡普空在 1998 年邀請《活死人之夜》的創造者喬治羅梅洛執導《惡靈古堡 2》的日本版遊戲廣告時，無論是玩家或影迷，似乎都預見了雙方將會有更進一步的密切合作。在這之前，卡普空已經與德國的康斯坦丁影業 (Constantin) 敲定《惡靈古堡》的電影計畫，並打算由《閃靈悍將》的編劇 Alan B. McElroy 來執筆。但在 1998 年七月，康斯坦丁正式宣布羅梅洛成為《惡靈古堡》的導演與新編劇，活屍電影大師與新銳恐怖遊戲的組合，從各方面來看都令人興奮不已。
羅梅洛的劇本跟遊戲最大的不同，在於男主角克里斯 (Chris Redfield) 與女主角吉兒 (Jill Valentine) 成了一對戀人，而且不像原作一樣同在警界服役。克里斯在牧場工作，吉兒與她的上司亞伯特威斯卡 (Albert Wesker) 則分別領導特警隊 STARS 的 B 隊及 A 隊。劇本裡的 STARS 不像原作是被跨國企業「保護傘」滲透的執法單位，每位隊員都清楚自己隸屬於保護傘的管轄，其裝備及行動也更接近原作的「保護傘生物危機緊急對策部隊」(U.B.C.S)。吉兒從未向男友透漏自己的真正工作，她將兩人的關係視為隱藏身份的保護傘，而且對威斯卡忠心耿耿。
就在這時，保護傘在亞克雷山區的實驗室爆發生化武器「T 病毒」的外洩事件。被病毒感染的狗群開始攻擊附近居民，包括克里斯父親的好友，趕往現場處理的 B 隊也慘遭偷襲而全軍覆沒。克里斯逃出被緊急封鎖的周邊城市「拉昆市」，回到從小長大的亞克雷森林調查死亡事件與吉兒的下落（他有一半北美原住民的血統，也比 STARS 更瞭解山區地形），就這樣與威斯卡率領的 A 隊狹路相逢。
克里斯遇見的 STARS 隊員，包括巴利 (Barry Burton) 與蕾貝卡 (Rebecca Chambers) 等幾位在遊戲中與主角並肩作戰的要角。此外，羅梅洛也加進幾位原創角色，以平衡隊伍的男女比例。其中最搶眼的是負責槍戰動作戲的隊員蘿西 (Rosie Rodgriguez)。蜜雪兒羅莉葛茲在《惡靈古堡》電影版飾演的特種隊員小雨 (Rain)，可說承襲了這個角色的個性及特徵。就像遊戲的開場一樣，克里斯與 A 隊被感染者與狗群包圍，躲進保護傘為隱藏地下實驗室而買下的古宅。早一步逃進室內的吉兒則不斷抵禦來襲的活屍。
古宅的背景設定與遊戲不同，是禁酒時期的走私客亞克雷（這也是森林名稱的由來）所建立的古老避難所，因此有不少暗門及地道。從小就常在屋內探險的克里斯帶領大家順利找到吉兒，並得知保護傘與 T 病毒的存在。威斯卡想前往地下實驗室救出病毒開發者約翰馬可仕 (John Marcus)，利用他解除病毒危機。但他們從監視攝影畫面發現馬可仕早已遇害，因此將目標改成尋找解藥。
雖然吉兒指控威斯卡隱瞞了病毒感染者的秘密，不過羅梅洛筆下的威斯卡並非遊戲裡野心勃勃，將部下當作實驗對象的陰謀家。他更像一位克盡職守的傭兵，對任務要求一絲不苟。此外他與巴利是波灣戰爭的老戰友，這讓兩人在故事後半段共謀的情節更有說服力，而非只是遊戲裡的威脅利誘。克里斯最初與眾人處於亦敵亦友的緊繃關係，不過在險象環生的旅途裡，他救了蕾貝卡在內的多數成員，也逐漸贏得他們的敬重。
然而，隨著保護傘的實驗生物及生物兵器大量脫逃，眾人前往實驗室的過程變的更兇險。克里斯與吉兒雖然成功擊殺突變鯊魚「海王」，但所有人在穿越鯊魚池時都不慎喝下池裡的污水，而被監視系統認定為感染者。如果沒有威斯卡的安全卡，就無法解除警報系統，沿著原路回到被封鎖的地面入口，這讓眾人儼然成了威斯卡的人質，劇情也在此時急轉直下⋯⋯（待續）