2002 年，保羅安德森改編恐怖遊戲的電影《惡靈古堡》在票房打了漂亮的一仗，之後乘勝追擊的五部續集，讓《惡靈古堡》成為目前被改編電影最多次，周邊效益也最成功的遊戲。即使安德森以原創劇情為主，遊戲元素為輔的改編方式招致不少罵聲，電影版《惡靈古堡》的確走出一條獨立於原作的嶄新路線，不但對其他形式的改編（例如即將推出的真人影集）產生影響，更讓蜜拉喬娃維琪飾演的原創主角艾莉絲擁有不下於遊戲角色的知名度。巧合的是，四代之後的遊戲版，也開始貼近電影版的動作冒險風格，成了相映成趣的對照組。

安德森不是首位想把《惡靈古堡》真人化的創作者。由真人演出的第一代遊戲片頭，其實早已透露遊戲公司卡普空對電影界招手的味道。遊戲不但脫胎換骨自黑澤清的恐怖片《甜蜜之家》，劇本也匯集了科幻恐怖片的各種元素，包括生化怪物、孤軍奮戰的特警隊、企業陰謀，還有《活死人之夜》裡步履蹣跚、感染力強，必須破壞腦部才能徹底消滅的活屍。

正因如此，當卡普空在 1998 年邀請《活死人之夜》的創造者喬治羅梅洛執導《惡靈古堡 2》的日本版遊戲廣告時，無論是玩家或影迷，似乎都預見了雙方將會有更進一步的密切合作。在這之前，卡普空已經與德國的康斯坦丁影業 (Constantin) 敲定《惡靈古堡》的電影計畫，並打算由《閃靈悍將》的編劇 Alan B. McElroy 來執筆。但在 1998 年七月，康斯坦丁正式宣布羅梅洛成為《惡靈古堡》的導演與新編劇，活屍電影大師與新銳恐怖遊戲的組合，從各方面來看都令人興奮不已。

羅梅洛的劇本跟遊戲最大的不同，在於男主角克里斯 (Chris Redfield) 與女主角吉兒 (Jill Valentine) 成了一對戀人，而且不像原作一樣同在警界服役。克里斯在牧場工作，吉兒與她的上司亞伯特威斯卡 (Albert Wesker) 則分別領導特警隊 STARS 的 B 隊及 A 隊。劇本裡的 STARS 不像原作是被跨國企業「保護傘」滲透的執法單位，每位隊員都清楚自己隸屬於保護傘的管轄，其裝備及行動也更接近原作的「保護傘生物危機緊急對策部隊」(U.B.C.S)。吉兒從未向男友透漏自己的真正工作，她將兩人的關係視為隱藏身份的保護傘，而且對威斯卡忠心耿耿。

就在這時，保護傘在亞克雷山區的實驗室爆發生化武器「T 病毒」的外洩事件。被病毒感染的狗群開始攻擊附近居民，包括克里斯父親的好友，趕往現場處理的 B 隊也慘遭偷襲而全軍覆沒。克里斯逃出被緊急封鎖的周邊城市「拉昆市」，回到從小長大的亞克雷森林調查死亡事件與吉兒的下落（他有一半北美原住民的血統，也比 STARS 更瞭解山區地形），就這樣與威斯卡率領的 A 隊狹路相逢。